Донедавна вважалося, що мітохондрії успадковуються нащадками лише матері. Автори нової статті в PNAS досліджували пацієнтів з підозрою на мітохондріальні захворювання та виявили в їх клітинах суміш батьківських та материнських мітохондрій. Механізми такого спадкування поки що невідомі, але сам факт його існування може виявитися вкрай корисним для клінічної діагностики.
Мітохондрії — це бактерії, що оселилися всередині предка сучасних еукаріотів в обмін на забезпечення його енергією. З того часу вони втратили більшість своїх генів — у мітохондрій людини їх залишилося всього 37 — проте генетикам відома ціла низка захворювань, що визначаються мутаціями мітохондріальної ДНК. Подібно до більшості інших генетичних захворювань, мітохондріальні хвороби проявляються системно, а їх симптоми розкидані по всьому організму (наприклад, синдром діабету та глухоти). Найсильніше від нестачі енергії страждають м’язи та нерви, тому мітохондріальні хвороби часто проявляються як міопатії чи нейропатії (наприклад, синдром Лея чи нейропатія Лебера). Лікування в більшості випадків поки що не розроблено, вдається лише іноді впоратися з окремими симптомами.
Один із можливих шляхів боротьби з мітохондріальними захворюваннями — технологія «дитини від трьох батьків». Більшість мітохондрій (а ще зовсім недавно вважалося, що взагалі все) переходять до дитини від матері, тому що при заплідненні сперматозоїд привносить у яйцеклітину лише ядро та одну з центріолей. Отже, якщо мати хвора на мітохондріальне захворювання, врятувати дитину можна за допомогою донорських здорових мітохондрій. Тому можна, наприклад, пересадити ядро яйцеклітини матері в цитоплазму яйцеклітини донора (видалив її власне ядро, звичайно ж), а потім запліднити in vitro отриманий сперматозоїдом гібрид батька. У світі вже мешкає кілька дітей, які народилися внаслідок застосування цієї технології. Але її ефективність доведена не остаточно: у деяких випадках частина мітохондрій з мутаціями може потрапляти до гібридної яйцеклітини та розмножуватися в ній.
Однак у статті групи вчених з наукових установ США, Китаю і Тайваню, опублікованій в журналі PNAS, було показано, що спадкування мітохондрій може відбуватися не виключно по материнській лінії, і різні люди можуть виявлятися гібридами. Такий стан, при якому в клітині є сусіди органели з відмінностями в послідовностях ДНК (у тому числі — від різних батьків), називають гетероплазмією. Її раніше виявляли у дріжджів, мишей та овець, але з людиною ситуація залишалася неясною. Тільки в одній роботі 16-річної давнини було описано випадок пацієнта, у якого достовірно виявили батьківську мітохондріальну ДНК, але чомусь лише у м’язовій тканині. З того часу жодних свідчень успадкування мітохондрій по батьківській лінії здобути не вдавалося.
Автори статті, що обговорюється, досліджували пацієнтів генетичної клініки з підозрою на мітохондріальні захворювання. Перший пацієнт (вони називають його А) страждав на втому, м’язову слабкість і болями — характерна для мітохондріальних хвороб симптоматика. В однієї з його сестер була затримка промови, у діда — серцевий напад, а в матері — нейропатія, проте в жодному разі лікарі не запідозрили мітохондріальних причин. У процесі секвенування ДНК виявилося, що у пацієнта А немає жодних характерних мутацій, але надзвичайно високий рівень гетероплазмії: 21 варіант послідовності зустрічався приблизно у 60% мітохондрій клітини, і ще 10 варіантів – 40%. Така сама ситуація виявилася й у найближчих родичів пацієнта А: сестер та матері. Виходить, що мати пацієнта А успадкувала мітохондрії від обох батьків, а потім передала всю цю суміш дітям (без участі мітохондрій їхнього батька). Секвенування мітохондріальних ДНК інших членів сім’ї показало схожу картину. Ще у двох гілках того ж сімейства матері успадкували мітохондрії від обох батьків, а потім передали цю гетероплазмію дітям без батьків.
Пізніше автори статті виявили ще двох пацієнтів із схожими сімейними історіями. Пацієнт В — дорослий чоловік із затримкою розвитку, хронічною втомою, діабетом та вродженою пороком серця. Пацієнт С — доросла жінка з синдромом Гійєна-Барре (аутоімунне ураження нервової системи), хронічною втомою, розсіяними болями та епізодичними нападами лихоманки. У їхніх сім’ях простежується схожа картина наслідування: деякі діти успадковують від кожного з батьків за комплектом мітохондрій (зафарбовані чорним). Якщо ці діти жіночої статі, то далі вони передають потомству лише суміш батьківських мітохондрії (зафарбовані штрихуванням), до них не приєднуються мітохондрії чоловіка. Якщо ж ці діти чоловічої статі, їх діти часто теж отримують суміш мітохондрій від обох батьків.
Зрозуміти, як таке можливо, допомагають сучасні уявлення про процес запліднення. Сперматозоїд зливається з мембраною яйцеклітини, «впорскуючи» всередину ядро, центріоль і неминуче – невелику частину цитоплазми. Кожна клітина містить безліч мітохондрій – сотні чи тисячі, залежно від розміру. Тому невелика кількість мітохондрій може потрапити до яйцеклітини разом із цитоплазмою сперматозоїда. Так відбувається у багатьох живих організмів, але, як правило, батьківські мітохондрії після цього із зиготи зникають. Це може відбуватися у різний спосіб: наприклад, за допомогою аутофагії (як у нематоди C. elegans) або травних вакуолей — лізосом (як у мишей). Як саме батьківські мітохондрії гинуть у зиготах людини, ми досі не знаємо. Але можна припустити, що якась мутація робить їх стійкими до цього процесу і тоді вони починають передаватися нащадкам. Таке формулювання — «мутація, яка допомагає виживати мітохондріям батька» — допомагає пояснити те, що ми бачимо в родоводів: якщо мутацію успадковує хлопчик, то він з великою ймовірністю передає свої мітохондрії дітям, якщо мутацію успадковує дівчинка, вона передає тільки власні мітохондрії ( тобто суміш мітохондрій своїх батьків).
Щоправда, тут є ще одна важлива деталь. Сперматозоїд значно менше яйцеклітини, і навіть якби всі його мітохондрії потрапили всередину при заплідненні, вони склали б менше відсотка від усіх мітохондрії зиготи. Тим не менш, у пацієнтів з статті, що обговорюється, знаходять десятки відсотків батьківських мітохондрій. Отже, окрім здатності виживати в цитоплазмі яйцеклітини, вони мають набути здатності активно розмножуватися, щоб скласти конкуренцію материнським мітохондріям та потіснити їхні позиції. Таким чином, йдеться, швидше за все, про вигідне поєднання кількох мутацій.
Було б передчасним стверджувати, що ця робота зробила революцію в генетиці мітохондріальних захворювань, не кажучи вже про побудову мітохондріальних дерев та пошук мітохондріальної Єви. Все ж таки йдеться лише про три підтверджені випадки, і можна припустити, що подібний тип успадкування зустрічається досить рідко і навряд чи робить істотний внесок в еволюційний процес. Однак це привід поставитися уважніше до діагностики та лікування мітохондріальних хвороб. Як мінімум, при отриманні дитини від трьох батьків корисно враховувати, що у неї може виявитися вже не подвійний, а потрійний комплект мітохондрій.
Джерело: S. Luo, C. A. Valencia, J. Zhang, N.-C. Lee, J. Slone, B. Gui, X. Wang, Z. Li, S. Dell, J. Brown, S. M. Chen, Y.-H. Chien, W.-L. Hwu, P.-C. Fan, L.-J. Wong, P. S. Atwal, T. Huang. Biparental Inheritance of Mitochondrial DNA in Humans // PNAS. 2018. DOI: 10.1073/pnas.1810946115.